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Revierten el envejeciemiento de células cardiacas humanas, activando la telomerasa



El descubrimiento de la relación que existe entre el acortamiento de los   telómeros en la división celular, y el envejecimiento por el efecto de la enzima de la telomerasa. Ha supuesto que se abran nuevas expectativas en el desarrollo de terapias genicas, para el tratamiento de enfermedades consecuencias del envejecimiento celular.

El departamento  de investigación perteneciente al Instituto del Corazon de la Universidad de San Diego, ha conseguido rejuvenecer tejido cardiaco, en pacientes mayores que presentaban insuficiente cardiaca. Utilizando células madres a las que se había practicado una biopsia, con el fin de evaluar su idoneidad.

Las células madre modificadas ayudó a la señalización de la estructura de las células del corazón facilitando la actividad de la telomerasa en la regeneración de los telomeros. Los investigadores modificaron las células madre en el laboratorio añadiendo PIM-1, una proteína que promueve la supervivencia celular y el crecimiento. El estudio firmado por Sadia Mohsin, Ph.D. fue presentado en Basic Cardiovascular de la American Heart Association Ciencias Sesiones Científicas 2012 y publicado en Journal of the American College of Cardiology.

Las células rejuvenecen cuando la actividad de las células madre modificadas mejoran debido a la actividad de la enzima  telomerasa, que evita el desgaste del telómero cromosomico. Los tolmerasa situados en los extremos de los cromosomas facilitan la replicación celular. El envejecimiento y la enfermedad se produce cuando los telómeros se acortan debido a la reducción de presencia de telomerasa. 

Las células humanas que se utilizaron en la investigación fueron probadas unicamente invitro, limitandose al ámbito del laboratorio por razones de seguridad. Los investigadores   entonces ensayaron la técnica en ratones y cerdos, y encontraron que los telómeros crecieron alargamiento, regenerando d-e tejido cardiaco en tan sólo cuatro semanas. 

Hasta ahora las investigaciones realizadas con telomeros habían conseguido ralentizar el proceso de envejecimiento celular, pero gracias a la señalización de PIM-1, se ha conseguido que se incremente la cantidad de telomerasa, revertiendo el proceso de envejecimiento celular orgánico. En este momento sólo existen soluciones farmacologicas, trasplante de corazón o de terapias con células madre con potencial regenerativo limitado, pero PIM-1 la modificación supone un avance significativo para el tratamiento clínico.

El equipo de la doctora Blasco logra prolongar la vida de ratones hasta en un 24% con un solo tratamiento


Diversos estudios han demostrado que es posible alargar la vida media de organismos de numerosas especies, incluidos mamíferos, actuando sobre distintos genes. Hasta ahora eso ha implicado modificar permanentemente los genes de los animales desde la fase embrionaria, algo que no se plantea en humanos. Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderados por su directora, Maria A. Blasco, han probado ahora que es posible alargar la vida de ratones con un tratamiento que actúa directamente sobre los genes, pero que se aplica a animales adultos, y una única vez. Lo han hecho mediante terapia génica, una estrategia nunca antes empleada para combatir el envejecimiento.   

Es la primera terapia antienvejecimiento en teoría susceptible de ser aplicable en humanos que actúa directamente sobre los genes

La terapia ha demostrado ser segura y efectiva en ratones. Los resultados se hacen públicos hoy en la revista EMBO Molecular Medicine. Los investigadores del CNIO, en colaboración con Eduard Ayuso y Fátima Bosch, del Centro de Biotecnología Animal y Terapia Génica de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), trataron a ratones adultos, de un año de edad; y viejos, de dos años. En ambos casos la terapia génica tuvo un efecto “rejuvenecedor”, escriben los autores. Los ratones que fueron tratados al cumplir el año vivieron, de media, un 24% más; los de dos años, un 13% más. Además, la terapia mejoró sensiblemente la salud de los animales, retrasando la aparición de enfermedades asociadas a la edad - ‐como la osteoporosis y la resistencia a la insulina- ‐ y mejorando los valores de indicadores de envejecimiento, como la coordinación neuromuscular.


En ambos casos la terapia génica tuvo un efecto “rejuvenecedor”, escriben los autores. Los ratones que fueron tratados al cumplir el año vivieron, de media, un 24% más; los de dos años, un 13% más.  


La terapia génica aplicada se basa en tratar al animal con un virus cuyo ADN ha sido modificado; los genes virales han sido sustituidos por uno de los genes más importantes para el envejecimiento: el de la enzima telomerasa. La telomerasa repara los extremos de los cromosomas, los llamados telómeros, y al hacerlo frena el reloj biológico de la célula y por ende del organismo. El virus, al infectar al animal, actúa como un vehículo que deposita el gen de la telomerasa en las células. Este trabajo “demuestra que es posible desarrollar una terapia génica antienvejecimiento con telomerasa sin aumentar por ello la incidencia de cáncer”, escriben los autores. “Los organismos adultos acumulan daños en el ADN resultado del acortamiento de los telómeros, este trabajo muestra que una terapia génica basada en la producción de telomerasa es capaz de reparar o retrasar este tipo de daño”, añaden. 'Resetear' el reloj biológico.


La telomerasa repara los extremos de los cromosomas, los llamados telómeros, y al hacerlo frena el reloj biológico de la célula y por ende del organismo. El virus, al infectar al animal, actúa como un vehículo que deposita el gen de la telomerasa en las células.  

Los telómeros son estructuras que protegen los extremos de los cromosomas, pero de forma limitada en el tiempo: con cada división de la célula, los telómeros se acortan, hasta que se reducen demasiado y ya no pueden desempeñar su función. Como resultado, la célula deja de dividirse y envejece, o muere. Esto se evita con la telomerasa, que frena el acortamiento de los telómeros o incluso los reconstruye de nuevo. La telomerasa, en esencia, para o resetea el reloj biológico de la célula. El gen de la telomerasa, no obstante, sólo está activo en la mayoría de las células antes del nacimiento; las células del organismo adulto, salvo excepciones, no tienen telomerasa.


La excepción son las células madres adultas y las cancerígenas, que se dividen sin límite y son por tanto inmortales - ‐varios estudios han demostrado, de hecho, que la expresión de telomerasa es clave para la inmortalidad de las células tumorales- ‐. Por esta razón, el riesgo de promover el desarrollo de tumores siempre había supuesto un obstáculo a la hora de plantear terapias antienvejecimiento basadas en la telomerasa. En 2007, el grupo de Blasco demostró que es posible prolongar la vida de ratones transgénicos - ‐cuyo genoma ha sido modificado de forma permanente en la fase embrionaria- ‐ haciendo que sus células expresen telomerasa y, además, genes extra de resistencia al cáncer. Estos animales viven un 40% más de lo habitual y no tienen cáncer. Resultados sin generar cáncer Los ratones tratados con la terapia génica ahora ensayada tampoco tienen cáncer.


Aunque esta terapia no sea aplicada a humanos contra el envejecimiento, al menos a corto plazo, sí puede abrir una nueva vía al tratamiento de enfermedades relacionadas con la presencia en los tejidos de telómeros anómalamente cortos, como algunos casos de fibrosis pulmonar humana.

Los investigadores lo atribuyen a que la terapia comienza cuando los animales ya son adultos, y por tanto no tienen tiempo de acumular el número de multiplicaciones aberrantes necesarias para la aparición de tumores. También es importante el tipo de virus empleado para llevar el gen de la telomerasa a las células. Los autores usaron virus muy seguros, ampliamente usados en terapia génica con un gran éxito en el tratamiento de la hemofilia y enfermedades oculares. Son virus que derivan de otros no patógenos en humanos y que no tienen capacidad para replicarse.

Aunque esta terapia no sea aplicada a humanos contra el envejecimiento, al menos a corto plazo, sí puede abrir una nueva vía al tratamiento de enfermedades relacionadas con la presencia en los tejidos de telómeros anómalamente cortos, como algunos casos de fibrosis pulmonar humana. Más años de vida saludable “El envejecimiento hoy no se considera una enfermedad, pero cada vez más los investigadores tendemos a verlo como la causa común de enfermedades como la resistencia a la insulina o las cardiovasculares, cuya incidencia aumenta con la edad. Si tratáramos el envejecimiento de las células, prevendríamos esas enfermedades”, explica Blasco.

Sobre la terapia ensayada en este trabajo, Bosch señala: “Usamos un vector que expresa el gen de interés [telomerasa] durante un largo periodo de tiempo, y por tanto se realizó un tratamiento único. Esto podría ser imprescindible para una terapia antienvejecimiento, ya que cualquier otra estrategia requeriría de una administración constante del fármaco durante toda la vida del paciente, aumentando el riesgo de efectos adversos”.